A légitársaságot 1927-ben alapították Miamiban, kezdetben légiposta szolgáltatással és személyszállítással foglalkozott Miami és Kuba között. A folyamatos fejlesztéseknek és a bővülő forgalomnak köszönhetően a Pan Am a í60-as évek végére, í70-es évek elejére a világ egyik vezető légitársaságává nőtte ki magát úgy, hogy az Egyesült Államokban nem voltak belföldi, úgynevezett ráhordó járatai.

A Pan Am a jet-korszak kezdetén, vagyis a sugármeghajtású gépek megjelenésével lett világhírű: indító légitársasága volt 1958-ban a Boeing első jet-gépének, a 707-esnek, valamint 1970-ben a mai napig népszerű 747-esnek. Emellett a Pan Am folyamatosan fejlesztett is: 1964-ben a világon elsőként vezették be a számítógépes foglalási rendszert. A csúcson, a í70-es évek elején 150 géppel a világ 86 városába repültek minden lakott kontinensen. Anyagilag is jövedelmező volt az üzlet: egymilliárd dolláros készpénztartalékot tudtak felhalmozni.

A fejlődést az 1973-as olajválság törte meg. Az olaj rendkívüli mértékben drágult, amely nem csak az üzemelés költségeit emelte meg, de az utazási kedvet is csökkentette. A Pan Am viszont előzőleg dollármilliárdokért vett széles törzsű repülőgépeket, mert azzal számolt, hogy a kereslet folyamatosan bővülni fog. A céget átszervezték és 25 százalékkal csökkentették a járatszámot. Ezt követően a társaság folyamatosan anyagi gondokkal küzdött, egymilliárd dolláros adósságot halmozott fel.

Felvásárolta a National Airways-t, hogy belföldi hálózatot tudjon üzemeltetni, ez azonban tovább növelte a veszteséget. Rendkívül rossz anyagi helyzete ellenére a cég belefogott a gépek utasterének felújításába, hogy több utast szerezzen. 1988. december 21-én azonban egy terrorista bombát robbantott a 103-as, London és New York között járatot teljesítő Boeing 747-es rakodóterében. A Jumbo Jet még a levegőben több darabra törött, a roncsok nagyobb része a skót Lockerbie városára hullott. A tragédiában 270-en haltak meg, az áldozatok között négy magyar volt.

Az utasok elvesztették bizalmukat a légitársasággal szemben, amely még megpróbálkozott a Northwest Airlines felvásárlásával, de nem járt sikerrel. Az 1991-es Öböl-háború miatt az egekbe szöktek az olajárak, amely végleges csapásnak bizonyult. A Pan Am csődvédelembe vonult, konkurense, a Delta felvásárolta a még jövedelmező részeket. Bár a Pan Am belefogott a második nagy átalakításba, azt már nem tudta befejezni, 1991. december 4-én a Bridgetown és Miami közti járat landolásával végleg beszüntette tevékenységét.